Long Island, Nassau County’deki Valley Stream Lisesi’nden mezun olduktan sonra Steve Buscemi nakliyeci, dondurma satıcısı ve itfaiyeci olarak çalıştı.
Ayrıca New York’taki ünlü Lee Strasberg Drama Stüdyosunda dersler aldı.
İlk sahne deneyimini stand-up komedyeni ve performans sanatçısı olarak kazandı.
Performanslarından biri sırasında müstakbel eşi Jo Andres ile tanıştı.
1984’te Buscemi, beyaz perdeye çıkışını The Way It Is ile yaptı.
İlk büyük rolünü iki yıl sonra patronu Bill Sherwood’un AIDS draması Farewell Look’ta oynadı.
Miami Vice ve L.A. Law’daki ufak tefek görünümlerinden sonra, ilk kez 1990 yılında Coen kardeşlerle birlikte, yönetmenliğinde toplam altı kez görüldüğü Miller’s Crossing için çalıştı.
1992’de Buscemi, Barton Fink (Coen kardeşler) ve her şeyden önce Quentin Tarantino’nun ilk filmi Rezervuar Köpekleri ile çığır açtı.
Bay Pink’i canlandırmasıyla Bağımsız Ruh Ödülü’nü aldı.
O zamandan beri bağımsız sinemanın ve tuhaf komedinin en büyük yıldızlarından biri olarak kabul edildi.
1990’ların ortalarında oynadığı roller arasında Quentin Tarantino’nun Ucuz Roman (garson rolünde), The Afterlife in Denver ve Robert Rodriguez’in Desperado’su vardı.
Coen’lerle olan işbirliğine 1994’ten itibaren Hudsucker – The Great Leap, Fargo ve The Big Lebowski ile devam etti. Yüksek profili sayesinde Con Air, Armageddon ve Big Daddy gibi ana akım yapımları onunla birlikte çekmek istediler.
1996’da Cannes Film Festivali’nde gösterilen Trees Lounge’ı yazıp yönetti.
2000 yılında Hennes & Mauritz için bir modeldi.
11 Eylül 2001’deki terör saldırılarından sonra, 15 yıldan fazla bir süre sonra itfaiyeci olarak işe geri döndü ve 12 saatlik vardiyalarla Ground Zero’daki enkazı temizledi.
2001’den itibaren, beşinci sezonunda da sürekli rol aldığı başarılı ABD televizyon dizisi The Sopranos’ta düzenli olarak yönetmen olarak çalıştı.
Eylül 2010’dan beri HBO televizyon dizisi Boardwalk Empire’da rol aldı.
Orada, Enoch L. Johnson’a göre modellenen Enoch “Nucky” Thompson’ın başrolünü oynadı.
Steve Buscemi’nin erkek kardeşi Michael Buscemi de Interview (2007), Chuck and Larry – Like Fire and Flame (2007), Trees Lounge (1996), Ready for Holiday (2014) veya Oscar ödüllü BlacKkKlansman (2018) filmlerinde olduğu gibi bir aktördür.
Steve Buscemi, 1987’den Lucian (1990) adında bir oğlu olduğu 2019’daki ölümüne kadar aktris Jo Andres ile evlendi.
